«Ответственность врачей – знать и понимать профиль побочных эффектов каждого лекарства, которое они используют в клинической практике»
После того как выяснилось, что применение одного из ингибиторов ГМГ КоА редуктазы церивастатина связано с ощутимо повышенным (по сравнению с другими средствами этой группы) риском способного привести к смерти поражения мышц – рабдомиолиза, обострилось внимание к проблеме безопасности статинов. Среди особенностей церивастатина было то, что по своему гиполипидемическому действию он существенно превосходил остальные статины. Поэтому недавнее появление розувастатина (препарат Крестор), основным отличием которого от своих предшественников также является более высокая специфическая активность, было встречено с определенной долей настороженности. Наличие статинов с доказанной клинической эффективностью и более чем приемлемым профилем безопасности, документированным не только данными крупных и довольно длительных контролированных испытаний, но и десятилетием постмаркетиногового мониторинга, делало неоправданным срочное широкое внедрение нового относительно мало изученного препарата. Успокаивающие данные кратковременных клинических испытаний розувастатина не удовлетворили скептиков. Редактор одного из наиболее авторитетных медицинских журналов - Ланцета - обращался к компании с призывом прекратить, по его мнению, чрезмерно активную рекламную компанию препарата до полного выяснения вопроса о его безопасности. А общественная организация Гражданин (Public Citizen) даже призвала Управление по Пищевым продуктам и лекарствам (FDA) США отозвать розувастатин (Крестор) из медицинской практики.
Прием розувастатина (препарата Крестор) может сопровождаться серьезными побочными явлениями, включая рабдомиолиз и поражение почек. Однако, известно, что эти осложнения отмечаются и при использовании других, признаваемых совершенно безопасными, статинов (аторвастатин, правастатин, симвастатин). Абсолютная частота их чрезвычайно мала. Известно также, что потенциальный риск возникновения связанных со статинами осложнений становится реальным при наличии некоторых отягчающих обстоятельств – таких, как сопутствующие заболевания, проводимая одновременно другая активная, в том числе и гиполипидемическая, лекарственная терапия, острые изменения состояния, например, хирургические операции, бесконтрольное изменение дозировок и.д.
Эти отягощающие обстоятельства менее вероятны в условиях рандомизированных контролированных исследований, характеризующихся тщательным отбором пациентов и очень внимательным контролем за их состоянием. Напротив, в повседневной («реальной») клинической практике больные с сопутствующими заболеваниями (печени, почек, даже мышц), получающие множественную терапию - скорее правило, чем исключение. Соответственно, как ни важны данные о побочных эффектах, присущих конкретному препарату, которые выявляются при сравнении с плацебо, полностью охарактеризовать возможные при его применении осложнения позволяет только многолетняя клиническая практика и экспозиция к нему больших контингентов «реальных» больных.
Очевидно, что необходимым условием использования реальной медицинской практики для выявления возможных побочных (нежелательных) эффектов лекарственных средств, является их тщательный учет. Существуют страны, в частности США, с давними традициями учета побочных явлений лекарств, где имеется прямая корреляция между частотой развивающихся нежелательных явлений и их регистрацией специальными организациями. В США функции учета побочных явлений при применении лекарств возложены на FDA. Кроме того, наличие в этой стране системы учета выписываемых рецептов позволяет оценить частоту сообщений о побочных явлениях того или иного лекарства (число сообщений/число выписанных рецептов).
A.A. Alsheikh - Ali и соавт. проанализировали сообщения о нежелательных явлениях при приеме различных статинов, поступавшие в FDA. Это было сделано как для определенного промежутка времени, на протяжении которого в США были доступны все сравниваемые статины (1 октября 2003 – 30 сентября 2004 года), так и для первого года после разрешения лекарства для широкого клинического применения. Последнее было сделано для уравнения условий сопоставления нового и длительно существующих статинов. Известно, что в начальный период широкого применения существует определенная настороженность врачей в отношении появившегося лекарства, они склонны более чувствительно воспринимать возникающие у принимающих такое лекарство больных медицинские проблемы, чаще относить их на счет именно принимаемого нового лекарства, и чаще посылать соответствующие извещения в FDA. Именно таким периодом для розувастатина и был промежуток времени от 01/10/03 до 30/09/04. Поэтому для достижения большей сопоставимости данных о сообщениях - о нежелательных эффектах были использованы данные за первый год применения и других статинов.
Результаты анализа, выполненного A.A.Alsheikh - Ali и соавт., использованы в ответе FDA на обращение Public Citizen (март 2005 г.) и недавно опубликованы в журнале Circulation. Ниже следует перевод резюме этой публикации.
Предпосылки. Статины в настоящее время - основа лечения дислипидемии в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Недавно был разрешен для широкого применения новый статин розувастатин. Премаркетинговые испытания и немногие постмаркетинговые сообщения дали основание для противоречивых суждений о его безопасности.
Методы и результаты. Мы сделали обзор сообщений в Управление по пищевым продуктам и лекарствам США о связанных с розувастатином неблагоприятных событиях на протяжении первого года его продаж (маркетинга).
На основании данных о выписываемых рецептах, полученных от IMS Health, рассчитаны частоты сообщений о неблагоприятных событиях на миллион рецептов. Частоты сообщений о событиях, связанных с применением розувастатина за первый год маркетинга (1 октября 2003 – 30 сентября 2004 года), были сравнены с таковыми при применении аторвастатина, симвастатина и правастатина как за тот же промежуток времени, так и за первый год их продаж. Было также выполнено сравнение с первым годом маркетинга церивастатина. При первичном анализе изучалась составная конечная точка, включавшая сообщения о рабдомиолизе, протеинурии, нефропатии или почечной недостаточности. При сравнении в каждом из временных периодов применение розувастатина с достоверно большей вероятностью ассоциировалось с составной конечной точкой (сообщения о рабдомиолизе, протеинурии, нефропатии, или почечной недостаточности). Случаи рабдомиолиза, протеинурии или почечной недостаточности, о которых поступали сообщения, возникали рано после начала терапии и при относительно умеренных дозах розувастатина. Увеличенная по сравнению с другими широко используемыми статинами частота сообщений о нежелательных явлениях, связанных с применением розувастатина, отмечена также и при вторичном анализе, в котором учитывались другие категории таких сообщений, включавшие события с серьезными исходами, токсичность для печени и токсичность для мышц без рабдомиолиза.
Заключение. Настоящий анализ поддерживает сомнения в относительной безопасности розувастатина в диапазоне доз, используемых в обычной клинической практике».
Из характеристик больных, о неблагоприятных событиях у которых было послано извещение в FDA, важна следующая. Доля больных, одновременно использовавших лекарства, потенциально взаимодействующие со статинами и способствующие осложнениям, среди принимавших розувастатин была такой же, как среди принимавших другие статины, или даже несколько меньшей.
Доза розувастатина (препарата Крестор), на которой возникало нежелательной событие, не была высокой - в среднем 16.7±1.2 мг. Для симвастатина, правастатина и аторвастатина средняя доза была соответственно 53.
1±2.8, 18,8±2.0 и 21.8±1.4 мг. Больше, чем у 60% больных, принимавших розувастатин, доза препарата ко времени возникновения события не превышала 10 мг.
Таблица 1. Продолжительность применения статина до возникновения нежелательного события, о котором было послано сообщение в FDA
Из обсуждения статьи
При любом виде сравнения с другими статинами ассоциация розувастатина (препарата Крестор) с составной конечной точкой (сообщение о рабдомиолизе, протеинурии, нефропатии, или почечная недостаточность) была более выраженной. Повышенная частота сообщений, связанных с применением розувастатина, относительно 3 наиболее широко используемых в США статинов отмечена и для других категорий нежелательных явлений, включая серьезные события, токсичность для печени, и токсичность для мышц без рабдомиолиза.
Подход, примененный в настоящем анализе, использует преимущество системы сообщений о побочных эффектах FDA, которая охватывает группы пациентов, принимающих лекарство («подвергаемых экспозиции к нему») в «реальной жизни». Этим преодолевается ограниченность контролированных исследований, в которые обычно не включаются люди, которые могут быть предрасположены к определенному побочному явлению и, которые, тем не менее, с большой степенью вероятности будут принимать лекарство после того, как оно поступит в продажу. Премаркетинговые (т.е. выполняемые до разрешения широкого применения лекарства у людей и начала его продаж) часто не имеют достаточной мощности (т.е. числа включенных пациентов и длительности наблюдения), чтобы выявить некоторые относительно редкие нежелательные события.
С другой стороны, при интерпретации представленных результатов следует учитывать ограничения анализа сообщений о нежелательных событиях. Прежде всего, анализируются частоты сообщений о событиях, а не истинные частоты событий. В клинической практике имеется тенденция сообщать не о всех событиях. Причем вероятность сообщения о серьезном событии гораздо выше, чем об умеренно выраженном. Поэтому регистрируется меньше событий, чем их происходит в действительности, а среди регистрируемых относительно преобладают серьезные события.
Ретроспективный характер анализа не позволяет, каким - то образом, подтвердить причинную связь между событием и принимаемым лекарством и оценить действие возможных других факторов.
Важным осложняющим моментом является и то, что в разные периоды времени настороженность по отношению к некоторым, связанным с приемом лекарства, явлениям может быть разной. Например, очень низкая частота сообщений о мышечных неблагоприятных явлениях на протяжении первого года применения правастатина и симвастатина может объясняться не распознаванием этих осложнений тогда, когда о них было еще очень мало известно. Низкая частота сообщений о событиях, связанных с аторвастатином в первый год его продаж могла объясняться преимущественных использованием сравнительно невысокой дозы 10 мг/сут. С другой стороны, на частоте сообщений о розувастатине могло сказаться общее настроение в обществе, созданное преданием огласке различных предостережений о возможных опасностях его применения.
Заключение
Проведенный анализ порождает сомнения в безопасности розувастатина в диапазоне доз, используемых в обычной клинической практике. Развитие рабомиолиза и почечной токсичности относительно рано после начала терапии (в среднем в пределах первых 12 недель) позволяет предполагать, что бдительное наблюдение в начальный период лечения, направленное на выявление нежелательных эффектов,
может способствовать уменьшению риска токсичности при использовании розувастатина.
В настоящее время представляется разумным использовать другие статины как терапию первой линии, начинать лечение с низких доз, предусматривать возможность комбинированной терапии (например, использование комбинации статина и эзетимайба), и внимательно выявлять нежелательные (побочные) явления, если используется розувастатин.
Комментарии к результам анализа A.A.Alsheikh-Ali и соавт.
Статья A.A.Alsheikh-Ali и соавт. сопровождена комментарием S.M.Grundy «Проблема безопасности статинов. Где мы находимся?». Основным вопросом, возникающим в связи статьей Alsheikh-Ali и соавт. и ее выводами, S.M. Grundy считает следующий: «Могут ли при выборе статина данные сообщений о нежелательных явлениях перевесить данные других источников [подразумеваются рандомизированные испытания с клиническими и суррогатными конечными точками, позволяющие высказывать суждение и обезопаности], при том, что абсолютная частота сообщений о всех статинах очень мала»? По его мнению, сообщения о нежелательных явлениях ценны только как сигналы о возможной токсичности лекарства. Они гораздо менее полезны ля количественной оценки относительного риска разных лекарств одного класса. Проблематичным считает S.M. Grundy и объединение в одну конечную точку таких разных по клиническому значению событий как тяжелая миопатия и явно доброкачественная форма протеинурии.
S.M. Grundy опирался на разбор проблемы, сделанный FDA в связи с обращением Public Citizen. В соответствующем документе FDA (которое уже располагала данными анализа Alsheikh-Ali и соавт.) отмечается, что абсолютная частота сообщений об осложнениях при применении статинов очень мала. Частота таких сообщений, касающихся розувастатина, отличается от их частоты при применении других статинов на величину, очевидно не имеющую практического значения, и существенно меньшую той, которая отмечалась при использовании церивастатина.
Кроме того, FDA отметила, что при сравнении безопасности разных лекарств по данным сообщений о побочных реакциях необходимо учитывать ограничения этого подхода. Эти ограничения (кстати, вполне осознаваемые A.A. Alsheikh - Ali и соавт. и упоминаемые в их статье) обусловлены следующим:
1. Частоты сообщений могут не отражать реальной встречаемости частоты событий. Доля общего числа осложнений, о которых сообщается, может изменяться, постоянно изменяется и поддается только приблизительной оценке, соответственно и общая частота осложнений – событий может быть оценена только приблизительно. Истинное число людей, подвергаемых действию лекарства не может быть точно подсчитано и измерено, так как данные, о рецептах не отражают ни общего числа принимающих лекарство больных, ни длительности лечения.
2. Качество сообщений также неодинаково, и оно существенно ограничивает возможность установить, действительно ли лекарство было причиной события.
3. На частоту сообщений влияют многие факторы. Сами эти факторы и выраженность их влияния могут быть разными в разные периоды времени. В частности, розувастатин – первый статин, разрешенный к применению в «постцеривастатиновую эру». На частоте сообщений о случаях поражения мышц при его применении не могла не сказаться общая настороженность в отношении миопатии после отзыва церивастатина.
4. При оценке частоты сообщений о нежелательных эффектах лекарств в периоде постмаркетинга следует учитывать отсутствие какой либо контрольной группы с близким риском развития подобных осложнений. Это не позволяет сделать определенное однозначное заключение о причинной роли лекарства в происхождении тех или иных явлений.
Нельзя не отметить, что, несмотря на все приведенные выше ограничения, FDA всячески стимулирует сообщения о нежелательных явлениях о применении лекарств.
Именно эти сообщения и были основанием для отзыва церивастатина, потенциально опасные свойства которого, не были выявлены в довольно крупных и длительных рандомизированных премаркетинговых испытаниях.
Так же как и авторы статьи, эксперты FDA признают основным достоинством сообщений о побочных явлениях то, что они исходят из повседневной практики использования лекарств (их применения в «реальной жизни»).
В отношении розувастатина заключение FDA было следующим. «Выполненный нами обзор имеющихся данных (включая доклинические, премаркетинговые исследования, клинические испытания 4 фазы, и постмаркетинговые сообщения о нежелательных явлениях) показывает, что применение Крестора не связано с риском токсичности для мышц, большим, чем применение других одобренных статинов. Что касается токсичности для почек, то убедительных свидетельств того, что применение розувастатина связано с риском серьезного повреждения почек, нет».
Тем не менее, компании АстраЗенека было предложено внести в инструкцию к препарату Крестор следующие ниже положения.
Розувастатин – добавления к инструкции - вкладышу (требование FDA). В клинических испытаниях частота возникновения миопатии и рабдомиолиза возрастала при использовании розувастатина в дозах, превосходящих рекомендуемые (5-40 мг). При применении в широкой практике (период постмаркетинга) сообщалось о влиянии на скелетные мышцы, например, не осложненной миалгии, миопатии и редко рабдомиолизе у больных, лечившихся ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, в том числе и розувастатином. Как и при других ингибиторах ГМГ КоА редуктазы, сообщения о рабдомиолизе на розувастатине редки, но частота их возрастает при использовании наивысшей дозы (40 мг). Факторами, которые могут предрасполагать к миопатии при применении ингибиторов ГМГ КоА редуктазы относятся возраст 65 лет, гипотиреоидизм и почечная недостаточность.
Знакомство с данными анализа A.A.Alsheikh-Ali и соавт. дало основание S.M.Grundy высказать следующие положения, касающиеся проблемы безопасности розувастатина и безопасного применения статинов вообще. Во-первых, токсичность розувастатина существенно ниже токсичности церивастатина. Во-вторых, абсолютная частота тяжелой миопатии при применении розувастатина очень низка, почти так же низка, как и при применении других статинов. В-третьих, если развивается тяжелая миопатия, то это часто происходит при наличии условий, повышающих ее риск. Вероятно, что тяжелая миопатия может быть предотвращена при соблюдении рекомендаций Американских Ассоциации Сердца, Коллегии Кардиологов и Национального Института Сердца, Легких и Крови. В-четвертых, выбор конкретного статина и его дозы должен зависеть от нескольких факторов, включая требуемую для достижения рекомендуемого целевого уровня степень снижения холестерина липопротеинов низкой плотности, стоимость, и возможность взаимодействия принимаемых человеком лекарств. В-пятых, ответственность врачей – знать и понимать профиль побочных эффектов каждого лекарства, которое они используют в клинической практике, чтобы при выборе конкретного лекарства и его дозы должным образом сбалансировать достигаемые пользу и риск. В-шестых, дозы статинов не должны превосходить те, которые достаточны для достижения современных целей терапии. У людей с повышенным риском миопатии может быть рассмотрена возможность использования комбинации низких доз холестерин снижающих лекарств.
И, наконец, S.M.Grundy представляется «мудрым» (wise) информировать врачей о позиции FDA по розувастатину, что мы, и делаем, размещая на сайте этот материал.
